Bemerkenswert für diese Zeit ist, dass schon kurz nach ihren Uraufführungen Opern von R. Strauss in Mainz gespielt werden. Auch die erste Aufführung der Oper „Das Schlaue Füchslein“ von Leoš Janáček außerhalb Tschechiens findet in Mainz statt.
1904 dirigiert G. Mahler seine 4. Sinfonie in Mainz. In der Folgezeit stehen Dirigenten wie R. Strauss, Knappertsbusch, Pfitzner, Schuricht, Jochum und K. Böhm am Pult des Orchesters.
Ab Mitte der 1930er Jahre verstärkt sich der Druck der Nationalsozialisten auf Theater und Orchester. Stücke jüdischer Komponisten werden vom Spielplan genommen und Künstler jüdischer Herkunft vom Betrieb ausgeschlossen.
1942 wird das Theater bei einem Bombenangriff schwer beschädigt. Die Stadthalle als Ausweichspielstätte wird 1945 zerstört.
1946 Wiederaufnahme des Konzertbetriebes und bald darauf erste konzertante Opernaufführungen unter der Leitung von GMD Zwissler.
1978 wird das Orchester auf 66 Musiker vergrößert und in der Folgezeit unter der Leitung von M. Basˇi´c zum Philharmonischen Orchester aufgewertet.
1990 Gründung der Staatstheater Mainz GmbH. Mit 81 Planstellen erlebt das nunmehr „Philharmonische Orchester des Staatstheaters Mainz“ seine Blütezeit. Zu den Chefdirigenten zählen in der Folge P. Erckens, S. Sanderling und C. Rückwardt, als erste Generalmusikdirektorin eines Staatstheaters.